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PD-L1抑制剂Durvalumab(IMFINZI)数据惊艳,医学大咖怎么看?

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goat14 发表于 2018-10-19 10:08:18 | 显示全部楼层 |阅读模式

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2017年,马德里,一年一度的欧洲肿瘤内科学年会再次成为前瞻希望、见证发展的盛会。对于肺癌患者来说,这次大会上公布的靶向治疗和免疫治疗领域的两个临床研究结论FLAURA研究PACIFIC研究,都将成为改变肺癌诊疗标准的重大事件。


PACIFIC研究:三期不能手术的患者在使用同步放化疗的标准方案后,使用PD-L1抑制剂Durvalumab的疗效研究。与标准治疗相比,Durvalumab延长无疾病进展生存超过 11 个月,成为为IIIb期患者人群带来显著 无病生存获益的首个药品。点此复习,了解更多。
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点击查看大图。

FLAURA研究:非小细胞肺癌患者将泰瑞沙(奥希替尼,AZD9291)作为一线治疗方案的疗效研究。与标准治疗组10.2个月的中位无进展生存期相比,奥希替尼组中位无进展生存期达到前所未有的 18.9 个月!点此复习,了解更多。
为帮助广大患友了解肿瘤治疗领域的前沿信息,与癌共舞论坛的老朋友、Haalthy创始人Winnie在马德里现场采访肿瘤治疗大咖,带回关于两大试验的专业评价与答疑。


本篇中,我们将一起了解专家对PACIFIC研究的解读。

点评大咖 ………………………………………

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王慧娟,肿瘤学博士,硕士研究生导师,现任河南省肿瘤医院、河南省肺癌诊疗中心主任医师,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)青年委员会委员、河南省抗癌协会化疗专业委员会委员、河南省抗癌协会肺癌专业委员会和生物治疗专业委员会青年委员。

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张洪涛,宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医学系研究助理教授,研究领域为癌症和细胞免疫炎症的分子机理及药物研发。笔名“一节生姜”,著有科普读物《吃什么呢?——舌尖上的思考》。


Q
请问PACIFIC研究中的PD-L1抑制剂Durvalumab适合什么类型的患者?
王慧娟:PACIFIC的研究,其实是针对我们肺癌里面非常大的一类患者群体,即局部晚期的肺癌病人开展的临床研究。这些病人是非常重要的,他的重要性体现在三个方面:第一,病人数量比较多,占到我们非小细胞肺癌病人的三分之一。也就是说我们初诊病人里面,有三分之一的病人是局部晚期的患者。第二,这些病人目前除了同步放化疗的标准治疗之外,可能没有其他更好的治疗方法。第三,局部晚期患者的治愈希望非常渺茫。我们通常给病人讲:”你虽然是局部晚期,但你是有潜在治愈的可能性的“。第一句话病人听了都会很开心,但是我会紧接着说第二句话:”这个可能性有多大呢?10—15%“。就是说,所有的病人都会觉得自己是有希望的,但是这个希望还是非常渺茫。这是局部晚期肺癌治疗在临床上没能有所突破的一个难点。


大家可能也很关注什么是局部晚期?我们举个例子,如果你到医院去就诊的时候,发现已经有远端转移了,所谓的”远端转移“是指比如肺癌常见的脑部、骨和肾上腺等部位的转移。有了这些地方的转移就是晚期,就是我们所谓的“四期”。如果你到医院,医生给你检查完以后说“你还是早期,去做手术吧”,这就是早期。剩下来的这一部分患者,既不能够做手术、又还没有出现远端转移的,就是我们临床说的“局部晚期”,他们是占到我们临床患者三分之一的非常大的一类人群。所以说我觉得这是非常非常重要的,对我们医生来讲也是一个非常重要的挑战,因为我们近些年来,在局部晚期的病人里面也做了非常多的尝试。包括提高放疗剂量、选用晚期患者常用的单克隆抗体或EGFR TKI,但是都没有提高疗效。

PACIFIC研究非常重要的一点,就是在病人的无进展生存时间上。我们在给患者做规范的同步放化疗之后,增加了为期一年的PD-L1单克隆抗体Durvalumab给药,接受该药物的患者的PFS时间,较我们对照组的患者会有11个月的延长,也就是他们的PFS时间可以达到16.8个月,而我们的对照组只有5.6个月。

其实大家会觉得11个月,还不到一年的时间,是不是这个数据并不是很好?但其实我们作为一个专业人士来看这个数据的时候,更愿意看的是该药的生存曲线。

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蓝色曲线为Durvalumab的生存曲线。

Durvalumab治疗组和对照组的两个生存曲线很早就分开了,而且Durvalumab降低了进展的风险,就是说我们如果给病人用了这个Durvalumab之后,可以明显地减少肿瘤的复发,这就意味着有可能这些三期病人会治愈。

其实我们最期望的是,总生存期结果出来之后,可能会看到给病人带来一个革命性的改变:我可以把三期肺癌的治愈率从10—15%提高到一个多高的水平,这个是我更为关注的。因为不管是我们早期的病人,还是晚期的病人,最终追求的,也是他来到医院经常会问医生的一句话就是“我能不能治愈”。所以我觉得这个研究是非常重要的,也是昨天我们大会的点评教授用了一个词叫“海啸”,就是我们肺癌免疫治疗里面的海啸,我觉得它是非常确切的,如果他这个研究的总生存期结果也能获得成功的话,它真的是肺癌免疫治疗里面的一场海啸。

Q
Durvalumab是否适合EGFR突变的患者?
王慧娟:是这样,PACIFIC的研究,我们看到它有非常多的中心入组,但是非常遗憾的是并没有中国的研究中心参与到这个研究里面去。但是为什么我们中国病人会问这个问题呢?我想是因为我们中国人群,特别是我们中国的肺腺癌人群是一个高EGFR突变的人群,对我们中国病人来讲,出现EGFR突变几率非常高。所以病人就会想在耐药之后,能不能够去用这个药?


其实对于PACIFIC研究,因为它是在高加索人群里面,我们知道他们的人群突变率非常低,整体人群就是10—15%左右的比例,和中国的没法比。所以说他这里面可能涉及到EGFR突变的人群也是非常少的,所以他在这个研究里面,可能不会去区别你是不是有EGFR突变。但是对于我们目前有转移的病人和有EGFR突变的病人,我们还是不推荐这些病人用免疫抑制剂的。为什么呢?就是刚才最早的时候我们“生姜”教授提到的,肿瘤的免疫原性比较差,他用免疫检测抑制剂的话效果是不好的。也就是说你的疗效比较差,你为什么要去用它呢?就是这样子,我们是不给病人推荐的。

但是对于三期的病人,对于有EGFR突变的病人,因为我们目前在临床上三期的病人,我们也不常给他用EGFR TKI,因为他是有潜在治愈率的,我们的标准治疗仍然是同步放化疗。会不会我们同步放化疗之后会改变肿瘤的微环境,对于EGFR突变的人群,他以后能够用免疫治疗?我想这是我们中国医生下一步去设计临床研究的时候,需要考虑的一个非常重要的问题,所以说目前我们可能还不能够回答这些病人。但是如果你是一个四期的、有EGFR突变的病人,最起码在你一线治疗的时候,我们是不推荐的。你一线治疗失败之后,我们推荐你做EGFR T790M的检测,如果有T790M突变,你可以选择三代TKI 奥希替尼。如果你没有其他这样靶点的突变,要愿意试的话,你可以再检测一个PD-L1,如果它是高表达,你也可以去尝试PD-L1抑制剂。但是一线肯定是不推荐这些病人去用的。

Q
其实老师刚刚说到一个词“治愈”,这应该是所有人心中的一个梦想。我想知道老师在临床里面或者研究当中,怎么样定义“治愈”这个词的呢?

王慧娟:关于“治愈”,其实在早期病人里面,最早是用到这个词的。比如一个一期的肺癌患者,做了手术以后如果有五年生存,就意味这个病人没有复发。五年生存率可能会在70—80%左右,也就是70—80%的病人治愈了。但是我们的五年生存率能不能代表治愈率?现在不是这样的。为什么不是这样呢?因为我们四期的肺癌病人,给他做治疗,有突变的病人,中位生存期可以达到将近四年。将近四年的时间,也有可能,也就是说我们四期的病人也有很多是可以活过五年的,他也有一个五年生存率。但是这个五年生存率,是不能代表治愈的,因为病人的病灶还在,对吧?他还在接受治疗。只是说我通过治疗让你活了五年,它是不一样的。

我们的病人,通过治疗之后,他以后不再复发了,完全好了,这才是我们想要的这样子的一个治愈。

张洪涛:我就补充一下,实际上有几个(方面),一个比如说你做手术,你把这块癌的组织切掉了,只要它不复发,你就说你看不到新的癌组织出来,而且经过一定的时间,一般是看五年都没有复发,你就说这个人治愈了。这是实体瘤。

还有比如像血液病瘤,像最近比较热的白血病,它因为是血液病嘛,血液型的肿瘤,所以它也是测肿瘤细胞。你如果已经低得检测不到了,而且五年之内都没有再看到有新的癌细胞长出来,你就定义这个人是治愈了。现在的定义就是这样子的。

答患者问
Q
这个PACIFIC研究的入组条件究竟是什么?如何归纳三期和四期的区别?
王慧娟:三期的肺癌其实是按照我们淋巴结转移,它不是按照肿瘤大小。当然肿瘤大小也是一个因素,但是更重要的是依靠这个淋巴结转移部位来进行划分的。三期的病人一般都是出现纵隔的淋巴结转移,就是它是一个区域的淋巴结。但是为什么纵隔淋巴结这么重要呢?我们两个肺中间就是纵隔,如果我们是有单个的纵隔淋巴结转移,做手术的时候是有可能把它切掉的。但是如果要是它是多个或者融合的,做手术有可能切不掉,这些病人就是局部晚期。PACIFIC研究要求入组的条件,就是不可以手术的局部晚期的病人。有锁骨上淋巴结的病人,他是不可以做手术的,因为你不可能说我把病人切个肺,再把淋巴结也再取一下,这个肯定也是不合理的。但是这些病人他也是属于我们三期的范畴,按照我们的老分期,就是PACIFIC研究入组的时候,IGDC的第7版分期他是IIIB期,现在的话我们可能会把他分到IIIC期,但是他还是属于三期的范畴。所以说PACIFIC研究的适应人群都是做了同步放化疗之后,再接受我们免疫治疗的。


但是这个病人也问到一个问题,就是像Durvalumab它其实也属于PD-L1的这样一个抑制剂。其实我们在晚期的肺癌患者里面,其实已经有一些药物批准用于晚期病人的治疗了,都可以用在二线的,这都有适应症。甚至我们还有一线,就是PD-L1检测大于等于50%的病人一线也可以用。但是问题的关键在于这些药物在美国都有适应症,但是在中国,我们还没有,中国的CFDA都还没有批准这些药物用于中国肿瘤患者。所以我们是鼓励,如果这个病人有这方面的需求,比如说如果你是一个初治的晚期的非小细胞肺癌,也没有驱动基因的的突变,你可以到我们国家的CFDA的网站上查询,选择参加临床研究,这样的话可能相对来讲,也不需要承担更多的费用,而且你药物也是比较真实可靠的。这是我的一个建议。

张洪涛:我稍微补充一点点,提到入组的时候,刚才王老师也提说到,前面是已经有过放化疗的,而且你放化疗结束不是说马上就能入组。因为放化疗有一些副作用,每个人不一样,有的人反应大一点,有的人反应小一点,你至少要让身体稍微恢复一下,有个恢复期。所以看这个实验里面,一般都是化疗后2周到6周,然后再入组。

Q
Durvalumab的副作用和其他PD-1抑制剂有没有区别?
张洪涛:PACIFIC这个实验里面,它没有特别区分是否有EGFR突变。但是做完试验以后,分析结果的时候分析了有无突变的不同亚群。实际上病人里面不管有没有EGFR突变,使用Durvalumab都是有效果的。当然它有一点点区别,在没有突变的人里面,效果会更好,有突变的话效果稍微弱一点。但是不管弱还是强,他们都是有效果的,所以这个趋势是跟我们以前知道的免疫检查点抗体的效果相吻合的。只是说在这些病人里面,因为整体效果非常好,所以不管你有没有突变,都是有效果的。现在从这个试验的结果是这么看。但是参考现在常规的指南,如果有突变的话,还是应该是先使用EGFR靶向治疗的这些方法。


Q
Durvalumab有什么副作用是患者参与临床试验或者是在其上市以后用药时要注意的呢?
王慧娟:免疫抑制剂 ,其实我们通常来讲,认为它的副作用是比较小。但是这是大家普遍的一个观点,其实不是这样子的。免疫抑制剂的副作用不是小,它是一个全或无的问题。就是它没有则矣,它一旦有了,有些甚至是致命的。所以说这就要求我们的研究者,在给病人用药的时候,一定要密切关注病人的病情变化。

但是在针对这个PACIFIC的研究里面,可能病人更关心的是我用与不用的副作用增加了多少。但是其实我看到这个数据的时候,最为关注的是这些病人的肺炎发生率是有多少,因为我们知道本身同步放化疗之后就可能出现放射相关性的肺炎。而PD-L1又可能引发免疫相关性肺炎,我很担心它两个副作用会不会叠加。但是我非常惊喜地发现在这个研究里面,采用Durvalumab治疗的患者虽然整体的不良事件发生率有所增高,但是在三到四级的肺炎的发生率上,只比对照组多了1点几,就是百分之三点多,仅仅是有一点点的提升,还是非常安全的。我觉得这个其实是我们研究者非常惊喜的一个地方,就是它提高了疗效,但是并没有增加毒性,所以我觉得这个也是非常重要的一个方面。
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