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极光激酶A抑制剂Alisertib

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lfh.k888 发表于 2018-12-3 16:50:07 | 显示全部楼层 |阅读模式

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目前仍没有上市的极光激酶抑制剂,Alisertib是武田制药研发的极光激酶A抑制剂,结构式见图1。它治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的3期临床已失败,目前还几个治疗其它肿瘤的I/II期临床试验在进行中。
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一项二期临床试验Alisertib联合厄罗替尼治疗EGFR突变阴性的非小细胞肺癌,最大耐受剂量为Alisertib 40mg BID(每天二次,每次40mg,连服一周,然后停二周,三周为一个疗程)和厄罗替尼 150mg QD(每天一次,每次150mg,连续服用)。主要3级以上不良反应为中性粒细胞减少症(33%)、白细胞减少症(33%)、发热性中性粒细胞减少症(11%)、淋巴细胞减少症(11%)和贫血(11%)。18名患者,1名部分缓解,5名疾病稳定。
 
对于东亚(中国和韩国)患者,Alisertib的半衰期约为16小时,表观口服清除率比欧美患者低40%,稳态药物暴露比欧美患者高70%,最大耐受剂量为30mg BID(每天二次,每次30mg,连服一周,然后停二周,三周为一个疗程)。主要3级以上不良反应为中性粒细胞减少症(50%)、白细胞减少症(17%)、腹泻(13%)、发热性中性粒细胞减少症(13%)、口腔炎(10%)、贫血(10%)和血小板减少症10%)。
 
Alisertib在酸性胃液里吸收不良,因此临床上是制成肠溶片剂。埃索美拉唑等质子泵抑制剂会增加Alisertib的血药浓度,应避免使用。Alisertib停药期间,可以使用法莫替丁等H2受体拮抗剂。Alisertib服药期间,只能在Alisertib服药2小时前或2小时后使用铝碳酸镁片等抗酸药。
 
CYP3A4强诱导剂利福平合用时,Alisertib的血药浓度减少50%。与CYP3A4强抑制剂伊曲康唑合用时,Alisertib的血药浓度增加40%Alisertib应避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂合用。
 
食物对Alisertib的吸收影响很小,可以随餐或空腹服用Alisertib
 
Alisertib在小鼠脑中血药浓度是外周血中的3%,能作用于神经递质受体之一GABAA受体,大剂量时会引起嗜睡等中枢神经不良反应。
 
Alisertib在标准剂量时,对患者的心电图和QT间期没有影响。



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灵鹫思梦 发表于 2018-12-3 19:17:18 | 显示全部楼层
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