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亲赴香港近距离感触首款肿瘤电场治疗——Optune®

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子康xzk 发表于 2019-3-4 12:37:08 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本文作者:Keenman

序言


第一次听说TTFields(英文Tumor Treating Fields,缩写为TTFields)肿瘤电场治疗,是2016年6月30日许长老发表在论坛的一个帖子《关于简易电场疗法的探讨》http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=28455。之所以印象特别深刻,是因为许长老在其中总结了TTFields肿瘤电场治疗的三大优点:无创、副作用小、可在家治疗。


许长老本人是肺癌患者,同时也是新加坡国立大学电气与计算机专业的教授,在论坛里和憨叔(憨豆精神)惺惺相惜,交流互动十分频繁。和憨叔一样,许长老把自己的治疗经验,结合上理论分析,写成治疗贴。多年严谨治学养成的习惯,许长老的治疗贴写得像标准论文一样有板有眼,摘要、正文、参考文献一样都不少。他写了很多阅读量极高,而且对病友治疗影响甚广的帖子,如《试论耐药简易对策——基于生物进化论的适应性用药》,《穿越死亡幽谷——阿法替尼的鼻腔给药》等都出自许长老之手。


TTFields肿瘤电场治疗既然是通过交流电场作用于增殖癌细胞的微管蛋白,来干扰肿瘤细胞的有丝分裂进而杀死肿瘤细胞,这正是许长老的专业范畴之内,他所写的《关于简易电场疗法的探讨》中涉及到肿瘤电场治疗理论自然不是伪科学。


许长老在文章中介绍了电场治疗的前世今生,从1920年的Rife治疗方法到21世纪的TTFields治疗法。然后介绍TTFields电场治疗的原理与临床试验结果。最后结合他自身专业优势,使用以前所购买的Rife(工业用信号发生器)进行改造,自制了一套电场治疗仪,并根据自身CEA(肿瘤标记物)敏感,连续三个月对照自己使用自制电场治疗仪前后CEA的变动趋势,初步得出他所探索的个性化电场治疗对于本人的病情控制是有效的。2016年6月30日发表的这个帖子,在论坛引起了热烈的讨论,在这个帖子的鼓舞下,憨叔和很多肺癌患者也群策群力的从国外购进Rife(工业用信号发生器)GB4000,改造之后开展个性电场治疗。后续也有病友从日本购买了价格不菲的电场服进行治疗,但一年后,这个自发形成的个性化电场治疗随着试用病友的治疗效果不佳,逐渐归于沉寂,在论坛上几乎没有人再讨论TTFields肿瘤电场治疗的相关内容了。


直到去年底,再鼎医药的一个新闻重新引起了我的注意。“2018年12月28日——再鼎医药(纳斯达克股票代码:ZLAB)宣布,用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)的肿瘤治疗电场Optune®已经正式登陆香港并惠及首位患者。”这还是原来2016年曾引起病友极大关切的TTFields肿瘤电场治疗吗?它的效果到底怎么样?能否用于肺癌患者?能否用于脑转移患者?它的治疗费用大致是多少?何时大陆患者才能享受到这种治疗方案?带着这些疑问,2019年2月28日,我受邀来到再鼎医药在香港召开的肿瘤电场治疗香港上市发布会,近距离感触首款肿瘤电场治疗产品Optune®,并就我心中的疑问向在场的专家进行了请教。

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左起:
阎水忠(再鼎医药负责早期研发及项目和产品组合管理执行副总裁)、徐宁(再鼎医药负责临床运营和注册事务的执行副总裁)、杜莹(再鼎医药董事长兼首席执行官)、William F Doyle(美国 Novocure公司董事会执行主席)、曹哲基(再鼎医药首席财务官)


为了方便新病友对TTFields肿瘤电场治疗有个基本的了解,我先结合当初许长老所写的帖子和再鼎医药本次上市发布会上最新的临床数据对TTFields肿瘤电场治疗做一个初级的科普。


1
什么是TTF肿瘤治疗电场


TTF肿瘤电场治疗是一种全新的肿瘤治疗技术,它基于电生理的原理,一个机理是通过低强度、中频(200kHz)的交流电场作用于增殖癌细胞的微管蛋白,阻碍微管(microtubule)的构建,干扰肿瘤细胞的有丝分裂,使受影响的肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤生长。【1】另一个机理也是通过电场力作用于癌细胞内各种物体及微小的带电的粒子(例如带极性的隔膜蛋白Septins),趁细胞分裂的时机破坏细胞。


微管蛋白是构成微管的“砖块”,微管则是细胞的骨架,参与细胞生命活动的各个阶段,不断地分解与重新构建。干扰了微管的构建和分解,就能达到阻止细胞有丝分裂的进程。科学家们早就针对微管与微管蛋白的生物学特点,开发了紫杉烷类与长春花属生物碱类这两大类化疗药物,前者是要阻止微管的分解,后者是要阻止微管的构建。细胞有丝分裂越频繁,细胞内微管的分解与构建也越频繁,受这两类化疗药物的影响也越大。


TTFields电场治疗的机理之一与长春花属生物碱类似,是通过阻止微管的构建达到阻止细胞有丝分裂的进程。

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图1



图1中,圆圈外部为交变电场,圆圈中间的交叉物为染色体,单独的为微管蛋白。沿外加电场方向,电场力作用于游离的微管蛋白,导致微管蛋白无法形成连续的微管,细胞没了微管,就像人没了骨骼,无法生长,难以生存。


再来看看TTFields肿瘤电场治疗的机理之二,见图2。没有发生分裂时,细胞中的电场是均一的。当细胞开始了从1个变为2个的分裂阶段,细胞形成了纺锤体,类似漏斗式沙子钟表。当漏斗式沙子钟表的瓶颈部分彻底断裂后,癌细胞就完成了1到2的分裂增殖。外加电场后,纺锤体内电场的分布很不均一。纺锤体的中部即瓶颈部分的电场强度远大于别处。其结果,电场力会强行推动癌细胞内的极性分子,带电荷成分等向瓶颈移动部分移动,最终促使癌细胞细胞膜破坏,造成癌细胞的死亡。图2中A)显示了正常细胞分裂,B)与C)显示外加电场后的细胞分裂以破裂告终。可以想象,外加电场越强,挤压癌细胞的力量就越大。

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图2:
A.细胞正常分裂,三小时后分裂完成,1变2;
B.外加电场后细胞分裂失败,50分钟后细胞破裂;
C.外加电场后细胞分裂失败,60分钟后细胞破裂;


2
Optune®什么样


TTFields肿瘤治疗电场最初的发明者是以色列科学家Yoram Palti博士,由于这种肿瘤治疗机制与以往的肿瘤治疗机制迥异,受到了医疗界内很多人的质疑,但另一方面也被人称为是以色列的黑科技,到底是忽悠人眼球的伪科学还是手握金刚钻的黑科技,两派争论不休。2011年美国生物技术公司Novocure开发的TTFields肿瘤电场治疗——可穿戴设备Optune®在临床试验中证明对多形性胶质母细胞瘤(GBM)有疗效,被FDA批准用于复发GBM患者治疗,2015年FDA又批准用新诊断的GBM患者临床治疗。直到FDA的批准,肿瘤电场治疗才逐渐被医疗接受,并开始拓展到其它肿瘤治疗中。


Optune®就是图3这样,穿戴之后,除了不能从事游泳运动之外,其他的运动及日常生活基本不受影响,图4是采用Optune®肿瘤电场治疗的患者参与帆船、滑雪等运动都不受任何影响。想全方位了解它,可以观看下面的小视频。



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图3:Optune®的使用方式


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图4:采用Optune®肿瘤电场治疗的患者参与帆船、滑雪


3
TTFields肿瘤电场治疗应用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)最新的临床数据


2017年《美国医学会杂志(JAMA)》上发表的Optune®应用于新诊断GBM患者治疗的代号为EF-14的国际三期对照临床试验中,近700名完成放疗的脑胶质瘤患者,一组接受替莫唑胺(化疗),另一组接受 Optune®+替莫唑胺联合治疗。


结果显示,Optune®+替莫唑胺联合治疗组的无进展生存率和总生存率都明显高于替莫唑胺组。中位无进展生存期从4个月提高到了7.1个月,而中位总生存期从16个月,提高到了20.9个月【2】。把GBM这种五年生存期在个位数的恶性肿瘤从原来的5%提高一倍多,达到了13%。【3】


而且研究还显示,Optune®穿戴时间越长效果越好。每天超过22小时的患者,中位生存期从16个月延长到了25个月,五年生存率竟然接近30%。
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虽然Optune®尚未获准进入中国大陆市场,但2015年该技术已被纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》。2018年12月,肿瘤治疗电场又被《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》推荐用于新发和复发GBM的治疗。【4】


4
再鼎医药和Optune®的关系


美国生物技术公司Novocure开发的肿瘤电场治疗产品Optune®和再鼎医药又是怎么回事呢?原来再鼎医药于2018年9月从Novocure授权引进了这一技术,合作在中国大陆、香港、澳门推广Optune®,并同步进行多项实体肿瘤适应症的临床试验。在香港已经有GBM病人获益于Optune®。


5
TTFields肿瘤电场治疗应用在其他肿瘤的展望


在发布会上,我向Novocure公司董事会执行主席 William F.Doyle提问,我们肺癌患者家属最关心的Optune®应用于肺癌原发部位及肺癌脑转移患者的临床情况,获得的答复为目前正在美国开展Optune®应用于非小细胞肺癌原发部位及非小细胞肺癌脑转移患者的二期临床试验,将视二期临床结果开始三期临床,由于临床尚未结束,目前暂时没有更多的数据可以公开。

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Novocure公司董事会执行主席 William F.Doyle


经过查询以往相关的临床试验情况,瑞士温特图医院癌症中心的医学肿瘤学主任Miklos Pless曾在2010年欧洲医学肿瘤协会(ESMO)上发表过一项重要数据:在瑞士四个中心进行一项单臂二期临床研究,招募了42名患有局部晚期和转移性的非小细胞肺癌(IIIb-IV期)患者,这些患者先前化疗失败,每天接受TTFields治疗12个小时,并联合使用培美曲塞,直到病情恶化。 结果显示,接受TTFields联合培美曲塞治疗组相比单独培美曲塞治疗平均存活时间为13.8 vs 8.3个月;联合治疗一年生存率为57%,单独培美曲塞治疗只有30%;当TTFields联合培美曲塞治疗,无进展的存活时间增加了一倍多,达到了22~28周,单独培美曲塞治疗仅为12周。唯一报告的TTFields治疗不良反应是在治疗位轻微到中度的皮肤刺激。因此我们有理由期待Optune®在肺癌及肺癌脑转移患者中获得优异的临床结果。


6
Optune®在海外的大致价格


发布会上,Novocure公司董事会执行主席 William F Doyle大致介绍了Optune®在美国未经保险报销之前的价格为21000美元/月(不要以为我笔误多打了一个零,一个月就是两万一千美元)。因为Optune®不像靶向药或者PD-1这样,通过口服、注射或输液就可以完成治疗。虽然它可以在家中日常治疗使用,但由于它的使用需要在专业医生的指导下进行定位,并且根据治疗的效果要及时调整电极的位置,这就需要有专业的医生持续提供服务。另外,Optune®又是一个电子医疗器械,也需要有一个电子医疗器械的支持团队给病人提供技术支持,考虑到美国高昂的人力成本,这个价格也不意外。


发布会上获知,Optune®肿瘤电场治疗是目前唯一获批的肿瘤电场治疗系统。由于Optune®本身非常复杂,并不是什么电场都能治疗肿瘤,电场强度,频率,电极位置、肿瘤距离等都会对治疗效果产生直接的影响,简单的照猫画虎是不可能获得像Optune®那样的治疗效果。这也是2016年许长老、憨叔和很多病友所探索的自制个体电场治疗,包括后来有病友从日本购买宣称是TTFields的日本电场服都没有获得很好效果的主要原因。


就是下图这个宣称也是TTFields的日本电场服,由于该电场治疗服的功率非常低,才850毫瓦,很难达到阻止微管构建的效果。

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至少在现在,如果一个新的xx肿瘤治疗电场的价格低于Optune®在美国21000美元/月过多,那么病友们就要考虑这个xx肿瘤治疗电场治疗效果到底如何了。


7
结语


Optune®电场治疗与替莫唑胺联合应用在胶质母细胞瘤(GBM)的治疗过程中,能有效延长总生存期,同时副作用不大,可长期使用。2018年最新版NCCN指南将“常规放疗+同步和辅助替莫唑胺+电场治疗”作为胶质母细胞瘤1类推荐。【5】2018年12月,国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》也特别推荐肿瘤电场治疗用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。


那么,我们的期待就是,第一希望Optune®能尽早在中国大陆获批,病人可以使用到;第二就是希望利用中国大陆的人力成本优势,降低Optune®的综合使用成本,惠及更多的患者。


参考文献:
【1】 Gutin PH,Wang ET .AM Soc Clin Educ Book. 2012;32:126-131
【2】 Stupp, R .,Taillibert, S.,Kanner, A ., Read, W., Steinberg, D. M.,Lhermitte, B ., … Ram, Z.(2017).Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glionblastoma. JAMA, 318(23),2306
【3】 Toms, S. A., Kim, C. Y .,Nicholas, G .,&Ram, Z. (2018). Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma : a subgroup analysis of the EF -14 phase III trial. Journal of Neuro-Oncology, 141(2), 467-473.
【4】卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)版》
【5】National Comprehensive Cancer Network. Central Nervous System Cancers(Version 1. 2018)

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