虞美人

 找回密码
 立即注册

QQ登录

只需一步,快速开始

搜索
热搜: 燕窝 阿胶 鱼胶

脑膜转移三年记,AZD9291+6244能否创造生机?(上)

[复制链接]
a1790599202 发表于 2019-3-21 13:48:54 | 显示全部楼层 |阅读模式

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
走进
第八年
2018年3月,左手妈妈脑膜转移满三年。


近期很多患者和家属朋友都关切地问我:妈妈的身体怎么样?面对这个善意的问题,我每次都需要鼓起勇气做出回答。然而我也意识到,曾答应大家不断更新我妈妈脑膜转移治疗的情况,现在是时候兑现稿约了。


一. 风雨飘摇,走过七年
2018年3月15日,是妈妈脑膜转移整整三年的日子,也是确诊肺癌晚期后的第八年。在开始新的分享之前,需要简要回顾一下妈妈这八年的治疗历程。我也愿各位病友理解,对于一位坚持生存八年的晚期患者,很多经历是可以凑成一个“活久见”的系列的:


我妈妈2010年底确诊低分化肺腺癌晚期,胸膜转移,21外显子突变,服用易瑞沙24个月后耐药进展。于是2013年参加IMPRESS临床试验,接受顺铂联合培美曲塞化疗六周期,肿瘤缩小。之后继续服用易瑞沙一年,再次进展。于2014年接受卡铂联合培美曲塞二线化疗六周期,肿瘤无变化。之后继续服用易瑞沙三个月,发生脑膜转移,一度病情危重。试用奥希替尼(AZD9291)后明显好转,除遗留失语后遗症外,基本恢复同前。


以上这段经历,我在妈妈带癌生存满5年时详细写成了一组文章:与癌共舞,走进第七年(1-4)。

同时,关于脑膜转移,我也做了一个略具综述性质的总结(并在与癌共舞论坛上获得了4万余次点击):病友亲历脑膜转移:隐秘而凶险的终极并发症。

在那之后,妈妈使用AZD9291治疗,迎来了近20个月的稳定(以加强核磁报告为准),但在此过程中,由于不断出现各种神经系统的小症状,我们将AZD9291的剂量从每日80毫克一路增加到190毫克,并在中途联合过特罗凯,以应对妈妈后来出现的尿潴留症状。伴随AZD9291的逐渐耐药,妈妈的神经系统症状越发明显,走路不稳、动作失调,失语症状加重,眼睛视野逐渐狭窄,并最终在2017年6月瘫痪在床。与此同时,被压抑长达两年的脑膜转移开始抬头。我们用妈妈的脑脊液做了全套基因的液体活检,但并没有检测出EGFR21和T790M之外的突变。在我尝试用同一靶点的CO1686替换AZD9291时,妈妈因药物入脑不良陷入了昏迷。最终,医生的积极救治和我们使用每日240毫克大剂量AZD9291的困兽之斗发挥了作用,妈妈在经历了一个月的昏迷后终于睁开眼睛,重返人间。 TpZp1O1114n41Rl0.jpg

2017年8月,妈妈醒来试图亲吻爸爸。


以上这段经历与其中的所思所感,我在妈妈带癌生存满6年时写成了另一组文章:重返人间:抗癌七年遇瓶颈,昏迷一月终复苏(上中下)。

经历这一番波折后,妈妈完全丧失了语言、行动和吞咽的功能,她的世界被限缩在卧榻狭小的空间里,每天的生活匀完全依赖家人24小时的照顾。


二. 到底是什么导致耐药?
到底是什么导致了耐药,这是我百思不得其解的问题。


妈妈在病情进展期间,做过一次血液全基因检测,后又做了一次脑脊液全基因检测,除了EGFR21和T790M外,没有发现新的可能导致耐药的基因突变。

对于这个结果,可能有几种原因:


1. 液体检测灵敏度不高。这是很多人诟病液体活检的最主要原因。简单来说,液体活检能否从体液中捕获肿瘤DNA的游离碎片,读取其中携带的基因信息,与很多因素有关,包括患者的肿瘤负荷(肿瘤越大,向循环系统释放的DNA碎片也就越多)和肿瘤位置等(临近大血管的肿瘤自然容易播散DNA碎片),这其实更像是患者个体差异,而不能单方面归咎于液体活检的技术。(就像有的患者CEA动辄上千,有的患者却很不“敏感”)而我妈妈虽然脑膜转移进展,但肺部原发灶一直控制较好,因此循环系统中的游离肿瘤DNA碎片可能比较少,不容易被检测到。


2. 组织类型向小细胞肺癌转化。小细胞肺癌有两个重要的肿瘤标志物:神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体( Pro GRP )。这两种标记物都是特异性很强的小细胞肺癌检测指标,而且彼此之前呈现很高的正相关性(即如果患者有小细胞肺癌,这两个指标都会升高)。妈妈的这两个指标曾在不同的时期分别超过正常数值或处于临界状态,但没有出现同时超标的现象。


因此,我只是在寻找不到其他耐药机制后,开始怀疑是不是出现了非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化。然而一方面无法再进行穿刺取得病理加以验证,另一方面,小细胞治疗首选依托泊苷化疗,而妈妈的体力已经无法耐受,且依托泊苷透过血脑屏障的效率不高,很可能无法控制脑部的进展。这样的情况下,我不能够把“小细胞肺癌转化”作为一个主要的处理思路。


3. 出现了某些不易被检测到的低频突变,或某些尚不属于检测范围的新突变。AZD9291耐药后,患者基因突变的概率会比较分散,有可能同时存在几种耐药机制,而不像一代靶向药耐药后,约50%的患者都是T790M突变导致,另有25%左右的患者是CMET扩增。

EMshEcVZhpESMSze.jpg


AZD9291已知的耐药机制。119名T790M突变的患者使用AZD9291单药进行治疗,对其中33名可以评估检测的病情进展的患者进行高通量二代测序。发现其中11人仍携带T790M基因,其中7人发生C797S突变,1人出现PIK3CA突变。22人T790M突变消失,其中5人发生小细胞肺癌转变,3人发生CMET扩增,1人出现BRAF V600E突变,2人出现PIK3CA突变,1人出现CCDC6-RET融合,1人出现FGFR3-TACC融合。


图片来自老马老师的分享,在此鸣谢!


有研究发现(图片来自老马老师的分享),在基因突变的非小细胞肺癌患者开始使用一代靶向药之前,基因突变或拷贝数扩增的情况会比较单纯,如下图一中,代表基因异常的红点(代表基因突变)、蓝点(代表拷贝数增加)和粉点(代表突变+扩增)都相对较少,而随着用药时间加长,肿瘤细胞逐渐获得耐药突变,三种颜色的点开始增加,此时患者开始使用二代、三代靶向药。等到AZD9291也耐药时,三种颜色的点就变得非常分散,说明此时有多种基因共存,单独用哪一种药物都很难控制进展。

DOOf99F5xFC4F2h4.jpg


图片看不清的话,只要了解右侧图表(AZD9291耐药后)的基因突变、融合情况比左侧图表(一代靶向药用药前)复杂即可。


耐药是一个很复杂的过程,除了这些已知的耐药突变,还很可能会有超出我们现有认知的其他耐药机制。原则上低频突变不至于造成快速的进展,但妈妈属于缓慢进展,是不是由某些低频突变造成则不好断言。

在这样的分析基础上,虽然导致耐药的可能性有很多种,但是能够留给我的尝试空间其实非常小。从妈妈缓慢耐药的时间进程上,我猜测她或许存在令人闻之色变的T790M与C797S顺势突变(因为如果是反式突变,原则上可以用回一代靶向药,但我们尝试了AZD9291联合特罗凯,效果并不理想)。


三. MEK抑制剂是否是逆转9291耐药的密钥?
到了这个阶段,我已经清楚地意识到,对于妈妈,什么新的药物和治疗方法都已经无济于事:一方面,肿瘤已经严重损害她的大脑和神经,即使病灶得到控制,基本的生理功能也不可能恢复;另一方面,妈妈的基本状况摇摇欲坠,无法承受激进的用药尝试,而长达7年的治疗必然在她体内留下复杂的耐药突变,不再是某一种靶向药物可以力挽狂澜的。究竟有什么方法还值得尝试?我感到疾病和治疗的对抗陷入了僵局。


时间到了2017年10月,我看到了伙伴平台癌度发布的一篇名为AZD9291联合MEK抑制剂克服包含C797S的获得性耐药的文章(在此感谢癌度创始人王博士和各位团队伙伴的辛苦工作,我总是和医生及病友朋友们说王博士是今天中国最好的肿瘤科普作者之一,是正直有爱的基因专家)。


文中所提及的研究由西安交通大学第一附属医院、埃默里大学医学院和亚特兰大温西普癌症研究所共同开展,包含体外实验和老鼠模型下的体内实验。根据该研究,司美替尼(AZD6244)、曲美替尼等MEK抑制剂联合AZD9291,可以上调Bim基因表达、下调Mcl-1基因表达(这两个基因都在药物诱导肿瘤凋亡的过程中起到重要作用),从而使耐药细胞重新恢复对靶向药物的敏感。
C7TmNpJKk25zoTj9.jpg

左边三坨分别是不使用靶向治疗、使用AZD9291单药治疗和使用曲美替尼单药治疗下的肿瘤体积。右一是使用AZD9291和MEK抑制剂曲美替尼后的肿瘤,可见明显消退。(图片来自癌度)


根据研究中的老鼠模型试验,移植了肿瘤细胞株的老鼠在接受AZD9291与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗后,肿瘤明显缩小,但这两种药单独使用则没有明显疗效。


这个研究结论激起了我的兴趣:一方面,妈妈的基础状况已经无法耐受任何化疗方案,PD1阴性也不适合免疫治疗,靶向药物联合治疗是唯一还可以尝试的途径;另一方面,我曾了解过MEK抑制剂司美替尼(AZD6244),因为医学界曾对该药治疗Kras突变的非小细胞肺癌寄予厚望,但最终仍得出阴性结果(临床失败)。如果联合自家药厂的兄弟AZD9291可以突破C797S耐药突变的瓶颈,AZD6244不就可以咸鱼翻身?


我在思忖一番后,决定联合使用AZD6244和AZD9291,癌度的王博士把上面那篇文章的英文原稿发给我,以便我查证细节。(没有选择曲美替尼是因为该药用量较大,价格更加昂贵)

小编有话说:

在明日刊出的下篇中,左手版主将分析妈妈使用AZD9291联合AZD5244的治疗效果,并分享七年多抗癌道路中总结的宝贵经验与所思所感。老患者跌跌撞撞留下的前进足迹,就是其他病友跨越五年的参考坐标,千万不要错过~

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则



小黑屋|Archiver|虞美人 ( 苏ICP备17059574号-1

GMT+8, 2019-6-16 05:52 , Processed in 0.171875 second(s), 33 queries .

Powered by Discuz! X3.2

© 2001-2013 Comsenz Inc.

快速回复 返回顶部 返回列表

苏公网安备 32098102321079号