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脑膜转移三年记,AZD9291+6244能否创造生机?(下)

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lfh.k888 发表于 2019-3-21 13:23:47 | 显示全部楼层 |阅读模式

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走进
第八年
2018年3月,左手妈妈脑膜转移满三年。


在昨日的上篇中,左手版主回顾了妈妈确诊为肺癌晚期后历年的治疗经过,分析了可能的耐药原因,并说明了AZD9291联合AZD6244的抗肿瘤原理。复习请点这里:


四. AZD9291+AZD6244或有效果
开始联合AZD6244时,妈妈AZD9291的用量已经用到了每日240毫克,我们不敢减量,因此对AZD6244酌情减量,由标准的每日75毫克早晚两次,降低至每日50毫克早晚两次。



联合用药开始前,妈妈每天会有一半左右的时间清醒,睁大眼睛安静地躺着,有时手会在空中抓摸(这是瞻望的表现),有时会抚摸额头或揉眼睛(颅压高引起头疼或眼球不适)。我们小心观察着联合用药后的反应,觉得用药一周到10天后,似乎清醒的时间更长了,抚摸额头和揉眼的动作减少了。这是药物有效的迹象吗?


但与此同时,AZD6244显示出了强大的消化道副作用,从用药后没几天,妈妈遍腹泻如注,而且经常深夜里排便。时值冬日,爸爸一天要洗好几次棉被,拖着沉重的被子去晾晒。甲沟炎也卷土重来,而且AZD6244造成的皮疹和易瑞沙、特罗凯都不一样:一代药的皮疹往往发生在颜面、前胸和背部,服用AZD6244后则是在手背、大腿等缺乏皮脂腺的部位鼓出一个带有脓头的小丘疹。


此外,妈妈的眼睛时常浮肿,满眶泪水,我一度只归因于脑膜转移造成颅压升高的影响,但最近偶然查阅文献[1]才发现,AZD6244等MEK抑制剂其实有明显的眼毒性,在1期试验中发现的眼部副作用包括复视、眼睑浮肿、结膜下出血、流泪、视力模糊等。曲美替尼等其他MEK抑制剂也有此副作用。(如果怀疑这类靶向药的使用造成了视网膜的损害,可以通过眼底成像检查进行诊断,眼底成像能清晰看到视网膜中心凹、黄斑和视神经乳头。)
参考资料[1]
N.Stjepanovic etal. Ocular toxicities of MEK inhibitors and other targeted therapies. Annals of Oncology 27: 998–1005, 2016


考虑到副作用,我们中途曾几次短暂停用或减量过AZD6244,但感觉妈妈嗜睡头疼的症状有所反复,于是又赶紧加回去。


11月23日,联合用药一个多月后的一天,我刚刚出差到广州,就接到爸爸电话,说妈妈全身抽搐、丧失意识,叫120急救去医院。在此之前,我们因为副作用暂停了AZD6244约一周的时间。我推测是脑脊液中药物浓度下降导致了脑膜转移进展,诱发癫痫。入院期间恢复了AZD6244的用量,并对肺部病灶和肿瘤标记物进行了复查,结果显示肺部基本稳定,两月前新发现的一个磨玻璃结节消失,肿瘤标记物略有降低,基本可以认定联合用药有效。


但是,从这次癫痫发作后,妈妈的神经系统症状变得更差。在医院住院期间,艰难地处理了埋设PICC后的血栓、肺部感染、严重尿路感染的血尿,出院后妈妈的眼睛似乎完全看不见了——脑膜转移给妈妈留下了视野狭窄的后遗症,她的世界里只有眼前的一束空间可以看到东西,那时妈妈总是睁大眼睛盯着光亮的地方,偶尔伸手摸一摸床栏上放的毛绒小动物,我们靠近她挡住光线时,她会眨眨眼睛。但现在,即使我用手悄悄罩在妈妈眼前,她也没有任何反应。连眼睛都不眨一下。而且妈妈的耳朵似乎也听不见了,我们呼唤她的时候,她仍是睁大眼睛茫然地望着前方。前一段隔壁邻居装修,96分贝的噪音震天震地震玻璃,爸爸和护工姐姐被吵得头疼不止,而妈妈只是静静地躺着,不皱一下眉头,仿佛这个世界的嘈杂已经于她毫无挂碍。


很多病友问我:这样的情况算是联合用药有效吗?


我想应该还是算有效的,因为影像学有好转,而恢复联合用药后妈妈没有再发作过癫痫,在家用血氧仪进行氧饱和检测也无异常,说明肺部功能稳定。只是神经系统的损害是不可逆的,长达三年的脑膜转移和近一年来的逐渐进展、各种反复,必然对妈妈留下了无法恢复的后遗症,所以即使联合用药有所改善,也很难像在那些神清语利的病友身上那样观察到明显的疗效。


以上就是妈妈AZD9291耐药后,联合AZD6244的过程与效果。为了尽量准确地还原治疗用药的经过,我一张一张检视分析了过去几个月的检查报告,那些被压抑的回忆和不堪回想的画面像铺散一地的化验单那样,一帧帧浮现在我眼前。这种分享远不像讲述一个爱情故事那样令人愉悦,然而鹰版鼓励我说:“你写吧,这对那么多脑膜转移患者来说是重要的参考和巨大的激励”。


于是有了上面这段文字。


五. 第八年所思
从2015年3月至今,我有三年没有听过妈妈正常的说话了,她的性格因为疾病的折磨和脑功能的损害逐渐发生着变化,我和爸爸一路小心体会着,但记忆中妈妈原来的样子已经渐渐模糊了。那种温柔只有在梦里才能重温了。



在妈妈与肺癌的相处进入第八年后,我们作为家人的心态在逐渐发生改变:妈妈身体的功能在不断损害、丧失,逼迫我们直视疾病的现实而无法逃避。孱弱的体质不能承受更多的尝试,虽然对生命有着强烈的渴望,也不得不苟且偷安,试图与癌症达成和解,求得一时喘息。


在这第八年里,我一直在思考我们治疗中的得与失,以及面对生命的去与留。


我妈妈足够幸运,她罹患的低分化腺癌,比很多高中分化的患者侵袭性强很多,而脑膜转移又是预期生存期最短、症状最为凶险的终极并发症。然而妈妈一路走来,已进入第八年。我们走过很多弯路,愿意了解的朋友可以参考我记录的妈妈前七年的治疗经过。这些弯路的根源都是我作为家属,在疾病面前的畏缩和无知。妈妈确诊时我还在上大学,一度有很长的时间不愿去面对妈妈生病的事实,忌讳看到与癌症相关的文字,自然也无法鼓起勇气去了解与癌症治疗相关的前沿信息,因此总是在病情进展后才做出反应。我愿借此提醒其他病友和家属,疾病进展往往比我们想象得突然,一定要对它有基本的了解,在平时多阅读多交流。理性可以消除恐惧,预见可以避免慌乱。


具体到治疗思路上,一是要切记不要一味回避化疗。铂类化疗是肺癌治疗的基石,当靶向药物耐药后,铂类、紫杉类化疗药物可以杀灭耐药细胞,从而使患者有机会靶向复敏。很多患者对化疗非常恐惧,试图尝试各种靶向药物抑制疾病进展,然而由于此前蓄积的耐药突变,药物有效的几率会越来越低。一旦患者体力被拖垮,丧失化疗的机会,后续治疗便再无转圜的空间。


二是要切记不要盲目联药或轮换。每一种药物都有副作用,而联合用药会造成副作用的叠加,因此,用药方案要尽量简单规范,依据医嘱和药物说明书服用,能单药不联药。在没有明确靶点的情况下,仅仅为了“瞎猫碰上死耗子”而进行多种靶向药物的轮换更不可行,因为卡博替尼(XL184)、索拉菲尼等多靶点药物都有较严重的副作用,而靶点越多,对正常生理功能的影响越明显。很多患者朋友在某些别有用心之人的唆使下,采用多药轮换的方式“试药”,最终导致肝肾功能的损害,是非常可惜的。


与癌共舞论坛的精神棋手“憨豆精神”提出了药物轮换概念并身体力行,其观点也在某种程度上得到过科学角度的论证,但憨豆精神的“轮换”与今天很多患者被教导的“轮换”,有着本质的区别。在后憨叔时代,我和与癌共舞的各位版主一样担忧憨叔最宝贵的经验被曲解和滥用,并旗帜鲜明地建议大家采用规范科学的治疗手段。


当然,有些情况下,当患者同时存在多个“靶点”(肿瘤驱动基因)时,单独使用一种药物并不能控制肿瘤,与癌共舞论坛的患者们更是早在数年前就创造性地使用EGFR抑制剂易瑞沙联合CMET抑制剂INC280,有效控制了CMET扩增导致的一代靶向药耐药。后来吴一龙教授2014年在ASCO上发布的研究(NCT01610336)也验证了这种方法的可行性。只是,联合用药一定要有科学上的依据,并且在规范疗法已经走到陌路时才值得尝试。科学依据的效力,以前瞻性、大样本的国际多中心临床试验依据为优先,这样的试验在设计时就会考虑避免各种误差,确保结论的信度和效度。


我给妈妈尝试AZD9291联合AZD6244所依据的试验,还是来自一个细胞系试验和老鼠试验(即前临床试验),这实在是走投无路的无奈之选。要知道药物在人体内发挥左右受制于太多的因素,最终效果可能与前临床试验天壤之别。

我有时收拾旧物,会看到妈妈年轻时的照片,想到曾经她也是我现在这样的年纪,有绽放的花一般的生命。有时在路上看到白发苍苍的老人,会想到妈妈如果到了这个年纪会是什么样子,而爸爸到了这个年纪会不会感到孤独。
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收拾旧物时,看见近30年前爸爸去上海出差时,写信给妈妈画的毛衣样式,让妈妈挑选喜欢的买回来。时过境迁,岁月和疾病改变了妈妈,但没有改变爸爸的守护。


然而生命不容假想。


从确诊晚期癌症的那一刻起,我们和妈妈就都知道了未来的方向和必然的终点。未知的只是走向终点的姿态。然而我并没有料想到,妈妈会坚持那么久,又忍耐得这样艰难。


当2015年3月,妈妈因脑膜转移突然失语时,她是不是感觉到绝望和惶恐?家人安慰和鼓励的语言都变成无法听懂的音符,这个世界是不是在瞬间就变得陌生而疏离?那个时候我和爸爸带她去301医院检查,我们争分夺秒地办手续、找医生,让妈妈一个人坐好不要动。跑回来时看到她静静地坐在椅子上,面向我微笑招手,好像一切都没有发生的样子。


当2016年6月,妈妈出现尿潴留插上尿管,她是不是感到残障和自卑?有熟悉的朋友来家里看她,妈妈悄悄往旁边挪开,怕别人注意到她带着尿袋,或许会有不好的气味。插上尿管是妈妈这七年多里的分水岭,从那时起,她身上开始带上了不属于自己的东西。


当2017年6月,妈妈完全瘫痪,她是不是愤怒而又委屈?爸爸和护工姐姐想帮助她擦洗,妈妈挥舞着手臂喊着没人听懂的话,最终捂住脸痛苦地望向一边。生活从这个时点永远脱离了妈妈的掌控。


最后,当妈妈的世界没有光亮,没有声音,无法活动也无法表达时,那一个个漫长的白天黑夜,她在自己的世界里想着什么?我无数次问自己这个问题。爸爸总是说,妈妈心里都明白,只是表达不出来。然而我但愿此时的妈妈没有思维和感受。因为一个人被疾病禁锢在无声无光的世界里,会是多么可怕的事情。有时夜里喂水喂药看到妈妈圆睁着眼睛望着墙壁,我便心疼得不敢深想她是怎样一个人熬过这无边无际的寂寥的。


在这种状态下,我每一次调整给妈妈的治疗方案,都面临激烈的内心冲突:这样的状态是妈妈想要维持的吗?生命对于她是享受还是负担?我们执着的究竟是妈妈的感受,还是“家”这个符号的完整?


我还有爸爸,而努力维持妈妈的生命也是为爸爸留下生活的盼头。然而在我自己看来,人要在一生里学会的智慧就是面对失去和死亡。不值得因为惧怕死而贪恋生,就好像不值得因为惧怕分离而不敢拥抱爱情。对于自己和家人,均是如此。


六、余论

一如既往地,将余论留做向那些一路支持我们的朋友们致谢致敬:


感谢我妈妈的三位主任医师,北京肿瘤医院的赵军主任,航天中心医院的高云主任、闫新欣主任。这三位仁心仁术的专家,都曾在多个危急的时刻给予妈妈及时的诊治和宝贵的意见,使得我们一路坎坷的征途不曾戛然而止。妈妈出院后,需要在家吸痰吸氧,闫新欣主任考虑她行动不便,还专程上门指导我们使用吸痰机。在我远在广州出差而妈妈急救入院时,闫主任在深夜发回妈妈体征平稳的照片,让我一颗悬着的心得以落地。你若与她谋面就会理解,什么是天使般的医生。


感谢老马老师、超级版主鹰(Keenman),草船大哥,与癌共舞论坛的各位伙伴,以及我们的伙伴平台Haalthy创始人Winnie和癌度创始人王博士,以及一直为大家高水平答疑的怪鱼博士。德不孤,必有邻,我们共同参与着一项伟大的事业,自救助人。在这个传递希望的矩阵里,我们一定能够与广大患者朋友一起,与癌共舞,以健康快乐的姿态度己度癌。


感谢阿甘、杰西七、康康,以及太多关心我和与癌共舞论坛的患者及家属朋友们。感谢生活中默默支持我的家人、老师、朋友和工作伙伴。人越体会际遇的无常,就会越珍惜缘分的相聚。因为一位亲人的疾病而结识一群朋友,这是命运的仁慈。


最后,感谢大朋友。因为妈妈的病,我们的生活中多了很多奔波和分离,而大朋友以足够的温暖和耐心,坦然包容了这一切。
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